美国国立卫生研究院的研究揭示了化疗药物的活动新机制,美国国立卫生研究院的研究人员发现了化疗药物的一种重要的新活性机制,称为聚合酶抑制剂或抑制剂。研究人员还确定了此类药物中三种药物具有不同毒性的能力,目前正在临床试验中进行测试。该研究由美国国家癌症研究所的科学家及其同事进行,发表在2012 年11 月1 日的《癌症研究》杂志上。
近年来,抑制剂类药物已被证明是治疗乳腺癌和卵巢癌非常有效的抗癌药物。蛋白质多聚酶抑制剂参与关键的细胞过程,包括修复遗传损伤和程序性细胞死亡。在这项研究之前,聚合酶抑制剂被认为主要通过阻断酶活性起作用,从而阻止损伤修复并最终导致细胞死亡。
在这项研究中,科学家们提出,聚合酶抑制剂有一种额外的作用模式,可以将聚合酶蛋白定位在DNA 损伤位点,这与抗肿瘤活性密切相关。被捕获的聚合酶蛋白-DNA 复合物对细胞具有剧毒,因为它们会阻止DNA 复制。当研究人员测试三种聚合酶抑制剂捕获受损DNA 上聚合酶蛋白的不同能力时,他们发现不同抑制剂捕获蛋白质的能力差异很大。
“我们研究的关键是,虽然多聚酶抑制剂已被证明在抑制多聚酶抑制剂方面同样有效,但我们知道它们在捕获多种聚合酶的能力上有所不同。我们的结果表明,除了酶抑制能力之外,聚合酶抑制剂应根据其捕获聚合酶的效力进行分类。
人体内的多聚酶蛋白,包括多聚酶1和多聚酶2,用于DNA结合和修复蛋白。当DNA 损伤被激活时,这些蛋白质就会雇佣其他蛋白质,即修复DNA 的蛋白质。在正常情况下,一旦修复过程开始,聚合酶1 和聚合酶2 就会从DNA 中释放出来。然而,这项研究表明,当PARP1 和PARP2 与PARP 抑制剂结合时,它们会被困在DNA 中。研究人员发现,当聚合酶抑制剂形成时,聚合酶1和聚合酶2开始捕获DNA。研究人员表明,被捕获的聚合酶DNA复合物对细胞的毒性比未修复的单链DNA的毒性更强。在聚合酶活性持续积累的情况下,聚合酶抑制剂对聚合酶起到毒药的作用。
研究人员与美国国家癌症研究所临床和转化研究副主任James Doroshow 医学博士合作,使用聚合酶测定来比较目前在临床试验中合成的三种聚合酶抑制剂。它是MK-4827、olaparib 和veliparib。
科学家发现,聚合酶抑制剂在抑制聚合酶活性方面具有不同的效果,奥拉帕尼是最有效的抑制剂,其次是维利帕尼,最后是MK-4827。但就毒性而言,MK-4827毒性最强,其次是olaparib,最后是veliparib。此外,聚合酶1 复合物与MK-4827 和olaparib 的结合比聚合酶1 复合物和veliparib 的结合更紧密。
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